一种治疗高尿酸血症的化合物、前药、药物组合物和用途

高尿酸血症是指血液中尿酸浓度超过其在水中的溶解度（约为 420μM），具有显著的健康风险，包括尿酸盐在关节、肾脏或尿道中沉淀，导致痛风、肾损伤或尿路结石等疾病。此外，高尿酸血症还与中风、高血压、动脉粥样硬化、心血管疾病（CVD）和 2 型糖尿病等多种疾病的风险增加相关。高尿酸血症的患病率在全球范围内日益成为一个关注焦点，特别是在发达国家。例如，在美国，约有 21%的普通人口患有无症状高尿酸血症，3-4%的人患有痛风。然而，用于降低尿酸治疗的药物，如黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂、尿酸排泄剂和尿酸酶，存在严重的副作用，包括肝毒性、肾毒性、过敏反应、与心血管疾病相关的死亡、肾结石、急性肾功能衰竭或输注反应等。这导致医生有条件地不推荐无症状高尿酸血症患者启动降尿酸治疗，即便包括那些合并慢性肾脏疾病、心血管疾病、尿路结石或高血压的患者。因此，目前仍然没有手段干预高尿酸血症可能导致的严重后果。目前，开发抗高尿酸血症药物的努力主要集中在通过抑制 XO 来减少尿酸生成，或通过抑制尿酸阴离子转运体来增加排泄。然而，由于潜在的严重副作用，针对这些功能蛋白的靶向治疗面临着重大挑战。此外，促进尿酸排泄也可能导致尿液中尿酸浓度升高，从而增加肾结石或肾损伤的风险。虽然尿酸氧化酶提供了一种去除过多尿酸的解决方案，但其作为外源蛋白质会引起不良反应和免疫原性，限制了其临床应用。因此，目前美国食品药品监督管理局批准的唯一五种降尿酸药物，即别嘌醇、非布司他、丙磺舒、重组尿酸酶 rasburicase 和聚乙二醇重组尿酸酶 pegloticase，都存在显著的限制。因此迫切需要开发新型药物，以提高治疗效果并减少不良反应。雷西纳德作为市场上首个 URAT1 抑制剂曾经被寄予厚望，但由于急性肾功能衰竭的风险而受到美国食品药品监督管理局的黑框警告，并最终因多种原因退市，这标志着降尿酸药物开发的重大挫折。尽管有相当数量的降尿酸药物处于临床开发阶段，但在它们的机制方面尚未取得突破。尿酸盐在水中的低溶解度在病理性结晶的形成中起着关键作用。设计一种与尿酸形成更易溶复合物的化合物可能会减轻高尿酸血症的疾病进展。此外，大部分尿酸以尿酸阴离子的形式在近曲小管中被有机阴离子转运体重新吸收。引入一个能够与尿酸形成中性复合物的阳离子可能会促进尿酸逃脱转运。因此，直接针对尿酸进行抗高尿酸血症药物设计可能会达到与抑制蛋白靶标类似的目标，同时可以避免对生理过程的干扰。尽管没有小分子药物结合配体的先例，但从生理环境中嘌呤和嘧啶的碱基配对现象，以及尿酸与其他杂环化合物的共结晶中获得的知识，启发了直接针对尿酸的新型抗高尿酸血症药物的开发。本发明介绍了一种小分子嘧啶衍生物作为尿酸的―分子伴侣‖，能够增强尿酸盐的溶解度并在体外降低离子化。此外，其前药在体内展现出显著的抗高尿酸血症效果和低毒性，为新型抗高尿酸血症药物的开发提供了有希望的策略。

目前已完成体外、体内活性测试和急毒测试。化合物合成和评价方法成熟，构效关系基本清楚。下一阶段准备进行化合物的优选，进入后续研究