微囊藻毒素-RR（MC-RR）在制备预防和治疗组织纤维化疾病药物中的用途

1. 市场应用前景

MC-RR抑制组织纤维化疾病发生的生物学作用具有一定的普适性。已完成的实验工作显示，MC-RR对模型动物的肺纤维化、肾纤维化均表现出良好的治疗作用。

2. 痛点问题

肺纤维化(Pulmonary fibrosis, PF)是由多种体内外因素引起的严重弥漫性肺间质性疾病。截至目前，美国FDA及国际相关专业学会有限推荐肺纤维化的治疗药物仅有尼达尼布（Nintedanib）和吡非尼酮（Pirfenidone）两种药物。这两种药物临床具有明确的减少肺纤维化患者临床突发事件的发生，并具有延缓肺纤维化进程的作用。但不能终止肺纤维化的病理过程，对于挽救患者的生命没有显著效果。在其他组织器官纤维化性疾病的临床治疗中亦存在缺乏有效药物的问题。因此，发掘组织器官纤维化疾病的有效治疗药物具有紧迫的临床和社会需求。

3. 解决方案

南京大学王亚平团队在针对微囊藻毒素生物学作用的研究中偶然发现，微囊藻毒素-LR（MC-LR）、微囊藻毒素-RR（MC-RR）存在抑制组织纤维化发生的生物学作用，具有发展组织纤维化疾病治疗药物的潜能。MC-LR毒性较高，而MC-RR毒性较低。后续实验显示，MC-LR和MC-RR的抗纤维化作用与其毒理机制无关，MC-RR抗组织纤维化的效能优于MC-LR。团队深入研究发现MC-RR治疗组织器官纤维化主要体现在以下两方面机制：

（1）葡萄糖调控蛋白GRP78是内质网应激的主调控蛋白，MC-RR可与内质网应激（ERS）关联的热休克蛋白70（HSP70）家族的GRP78结合，抑制内质网应激下游信号通路的激活，进而降低组织纤维化发生的关键信号通路的活性，达到治疗肺纤维化的目的。

（2）内质网应激和PKM2/HIF-1α/STAT3信号是近年认识的靶向肺纤维化治疗的重要靶标。MC-RR可与肌成纤维细胞糖酵解代谢通路限速酶PKM2相互作用，抑制PKM2二聚体形成，进而阻抑PKM2磷酸化（p- PKM2）及其进入细胞核，达到下调PKM2/HIF-1α/STAT3信号通路、抑制肌成纤维细胞增殖和间质蛋白分泌的作用，实现对组织纤维化疾病的治疗。