立体结构多样性共价键抑制剂化合物库

基于活性小分子的化学遗传学是发现新靶点的强有力工具，但目前国内外采用的筛选物质平台大多为自然来源的分子库和已知靶点的分子库，极大限制了人们对众多未知功能基因/蛋白的认识。本项目在前期发展一锅法快速构建结构多样性化合物合成技术基础上，通过引入共价键弹头单元和杂环单元构建立体多样性共价键抑制剂库，获得高亲和性活性分子，同时通过手性中心结合精细立体化学控制实现共价键抑制剂的高选择性，为罕见肿瘤新靶点发现提供一种新型人工化学遗传学库筛选平台，为基于活性小分子靶点发现研究中缺少新结构工具分子的关键问题提供一种解决方案，从源头核心技术上为靶点发现开发一种化学异构体可获得性的优化ABPP技术，提高靶点发现效率。结合基因组学、蛋白质组学、分子生物学及理论计算新技术，也为临床转化的候选药物开发奠定基础和靶点未知的药物开发提供一种可能途径。

本化合物库特色:

1.核心结构多样性/一锅快速合成；       

2.含手性或单/多季碳中心；

3.共价键单头位点多样性；

4.立体异构体可获得性

5.可多位点后续化学修饰

6.核心结构均为自有知识产权 （目前已有申请/授权专利45项）

立体结构多样性共价键抑制剂库的优势：

1.共价键相互作用高亲和性---作为潜在探针分子

2.通过立体化学控制提高选择性---克服脱靶、假阳性

3.核心结构多样性---提高表型筛选的效率

学术支撑：

1.相关研究在 Adv., Angew. Chem. Int. Ed. Chem. Sci.等发表研究论文48篇

2.前期部分研究成果作为第二完成人获得2016年度上海市自然科学一等奖

成果进展：

1.目前已有3000多个化合物，继续扩大中；约50%的化合物立体异构体可得

2.在罕见肿瘤/三阴性乳腺癌/白血病/胰腺癌细胞选择性活性（IC₅₀< 100 nM）

3.针对已知抗新冠病毒Covid-19的重要靶点主蛋白酶（3CL）的发现良好抑制活性新分子