中药防治耐药菌创新结构药物研发

技术分析（创新性、先进性、独占性）

（1）耐药菌感染已经成为危害公共安全和人类健康的重大疾病

近年来，随着抗菌药物的增加和广泛应用，细菌耐药性问题日益突出，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)、耐万古霉素肠球菌(VRE)、产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)肠杆菌、多种耐药性结核杆菌(MDRMT) 等超级耐药致病菌相继产生和扩散，严重危害公共安全和威胁人类健康，减少耐药菌株的生成和研制新的抗菌药物不仅成为医药界必须解决的重大问题，而且引起了国际社会和各国政府的高度关注。2014年，WHO首次发布了全球抗生素耐药报告；2016年，联合国在纽约联合国总部召开“抗生素耐药性问题高级别会议”，WHO再次发布报告，全面审视了全球的耐药菌情况。2016年在杭州举行的二十国集团（G20）领导人峰会，专门提出要推动全球应对抗生素耐药性问题。美国、中国等国家高度重视耐药菌的危害和防控，美国政府2015年制定了为期5年的抗击耐药细菌国家行动计划；中国政府制定了《遏制细菌耐药国家行动计划（2016 —2020 年）》。耐药菌感染，已经成为危害世界公共安全和人类健康的重大疾病。

（2）中医药防治感染性疾病具有确切的疗效和明显的优势

感染性疾病在中医典籍中常被称为外感疾病，有外感热病、伤寒、温病、温疫等称谓。几千年来，中医药为中国人民的健康，尤其是在预防和控制感染疾病方面做出了重大贡献。中药药效物质研究是中药实现现代化和国际化的突破口，《“十三五”中医药科技创新专项规划》明确了中药药效物质研究是国家中长期重点关注的内容之一，强调发展前沿关键技术与创新方法的重要性；同时要求在中医药原创思维的指导下，加强系统生物学、合成化学、大数据等多学科前沿技术与中医药的深度交叉融合，促进中医药研究策略的优化和复杂系统研究方法学上的变革，解决当前中医药的研究瓶颈问题。

（3）项目建立了中药防治耐药菌创新药物发现新模式

项目建立了以“方-病证-菌”、“药-病证-菌”、“有效部位-病证-菌”、“有效成分-病证-菌”和“结构-网络-靶标”的中药防治耐药菌创新药物发现的新模式，建立了抗耐药菌创新药物发现与评价的技术体系和平台，为解决日益严重的细菌耐药性问题提供新思路、建立新体系、开发新药物。

抗耐药菌创新药物发现新平台

项目建立中药防治耐药菌创新药物发现新模式，基于计算机辅助设计的防治耐药菌创新中药发现；基于高通量高内涵筛选的防治耐药菌创新中药发现；基于网络药理学的防治耐药菌创新中药发现；基于新靶点的防治耐药菌创新中药发现，突破了中药防治耐药菌新品种的评价技术：基于病证菌模型的创新中药评价；基于毒效整合的创新中药评价。

（4）筛选出中药防治耐药菌候选药物两个

① 基于“方-病证-菌”、“药-病证-菌”、“有效部位-病证-菌”理念筛选出中药五类新药1个-广藿香油

通过前期对大量中药方剂抗耐药菌活性进行筛选，发现广藿香在大量具有抗耐药菌活性的中药方剂中都有出现，初步活性测试也表明，中药广藿香具有较强的抗耐药菌效价。进一步研究还发现广藿香水提物和醇提物的抗耐药菌效果远不如广藿香油，因此广藿香油是广藿香抗耐药菌活性的有效部位。

广藿香油的药效学研究

针对广藿香油能“芳香化湿”治疗阴道炎的临床应用，我们通过构建家兔阴道炎模型、大小鼠阴道炎模型、原发性痛经模型、斑马鱼血管损伤模型、多种动物离体子宫模型等，通过细菌筛选、细胞筛选等试验平台，借助超高分辨率激光共聚焦显微镜、高内涵成像系统、流式细胞仪等先进设备对广藿香油治疗阴道炎的物质基础、量效关系、药理作用机理等进行了研究，表明广藿香油对于阴道炎具较好的治疗效果。随后项目对广藿香油栓剂的制备工艺、质量标准草案等进行了研究制定，并对药理作用与毒理进行了评价。

② 基于“有效成分-病证-菌”理念筛选出抗耐药菌新药1个-广藿香酮共轭取代衍生物（CDPC-B7）片剂

广藿香酮是广藿香油的有效成分之一，具有多种生物活性，包括胃肠道调节功能、抗炎和抗菌等作用。经实验证明，广藿香酮能够抑制白色念珠菌（Candida albicans）、新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）、黑根霉菌（Rhizopus nigricans）和其他真菌，体内研究表明对大肠埃希菌（E. coli）和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）均有抑制作用。而且，广藿香酮单体对棒状杆菌和金黄杆菌的最小抑菌浓度小于0.098 μg/mL。经药代动力学研究表明，广藿香酮具有良好的口服吸收效果。

为了进一步优化药物抑菌疗效，降低毒副作用，我们利用分子对接以及网络药理学等方法，研究了广藿香酮复杂的抗菌作用机制和抗菌作用的靶点。并通过基于靶点药物设计方法，针对性的设计了一类能与靶点紧密结合的广藿香酮创新衍生物，并通过借助有机合成方法学手段对化合物合成工艺进行了设计和优化，实现了创新广藿香酮衍生物库的构建。随后通过抗菌活性验证、片剂制备工艺、质量标准草案等进行了研究制定，并对药理作用与毒理进行了评价。