人源黑皮质素受体4原子分辨率晶体结构

上科大iHuman研究所在肥胖症药物靶点研究上获重要突破，首次解析 人源黑皮质素受体4（Melanocortin-4 Receptor，MC4R）原子分辨率晶体结构。该成果以“Determinationof the Melanocortin-4 Receptor Structure Identifies Ca2+ as a Cofactor forLigand Binding”为题，于4月24日在国际顶级学术期刊《科学》在线发表。上科大Stevens课题组博士研究生于静为文章的第一作者，iHuman研究所创始所长Raymond C. Stevens和密歇根大学教授Roger D. Cone为共同通讯作者，上科大是第一完成单位。

领导这项研究工作的Stevens实验室专注于多肽配体调控的G蛋白偶联受体（GPCR）及与肥胖症和代谢类疾病相关受体研究。肥胖症增加了其它并发症的患病风险，如二型糖尿病、心血管疾病等。

MC4R主要在下丘脑中表达，参与控制食物摄取、能量消耗、体重维持等。实验和临床证据也表明，MC4R是肥胖症治疗的重要靶点。但针对MC4R结构与功能的研究及药物研发一直充满挑战。通过与密歇根大学Roger Cone实验室以及南加州大学合作者的共同努力，最终解析了人源MC4R与环形多肽配体SHU9119复合物2.8埃分辨率的晶体结构。

研究团队发现钙离子（Ca2+）结合在MC4R正构结合口袋中，同时与受体及候选药物发生相互作用，这也是首次观察到功能性Ca2+与GPCR的结合模式。同时，他们发现Ca2+有助于稳定受体-候选药物复合物，并使内源性激动剂α-黑素细胞刺激激素（α-melanocyte stimulating hormone, α-MSH）的亲和力和效力得到了极大的提高，但Ca2+对内源性拮抗剂刺鼠相关蛋白（Agouti related protein, AgRP）却无类似的作用效果。

“MC4R是一个神秘而有趣的蛋白分子，还有许多未被发现的故事。MC4R-SHU9119-Ca2+复合结构第一次揭下了MC4R的神秘面纱。”于静说道，“将对活化状态的结构、MC4R与G蛋白、与其它蛋白之间的相互作用，以及同源/异源二聚体形成等方面进一步研究”。

这项工作由上科大生命科学与技术学院和iHuman研究所的Raymond Stevens与赵素文团队、密歇根大学的Roger Cone实验室以及南加州大学的科研人员共同开展。