近日，国际著名期刊Angewandte Chemie International Edition（IF:16.823）在线发表了中国药科大学理学院张晓进教授团队最新研究成果——In situ inhibitor synthesis and screening by fluorescence polarization: an efficient approach for accelerating drug discovery。张晓进教授和牛津大学化学系Christopher J. Schofield教授为本文的通讯作者，理学院化学系药物化学专业李治红博士毕业生和伍悦博士研究生为本文的共同第一作者，中国药科大学为本文第一通讯单位。
药物先导物的发现往往是药物早期研发的限速步骤之一，经典的先导物发现须经历“设计－合成－分离纯化－靶标活性评价”的循环优化的过程，研究周期较长。鉴于此，张晓进教授团队创新提出了基于荧光偏振（FP）检测技术的高通量靶标原位抑制剂合成与筛选（ISISS）的药物发现策略。ISISS方法包含三个步骤：1）于384孔板中加入靶标蛋白、缓冲液及合成片段；2）利用“生物正交反应”在蛋白原位高通量快速完成抑制剂合成；3）加入荧光探针，利用酶标仪检测FP信号值，即可高通量获得每个组合化合物对靶标的结合活性数据。ISISS方法集 “靶标原位抑制剂的高通量合成、高通量活性筛选”为一体，极大地提高了创新药物发现与优化效率。
图1 靶标原位抑制剂合成与筛选（ISISS）策略
本论文研究将ISISS技术成功应用于细胞氧感受器——脯氨酰羟化酶的小分子抑制剂的药物发现中。基于靶标结构特征，以“酰肼+醛→酰腙”的生物正交反应为基础，利用酰肼片段A（5个）和醛片段B（102个，为商业化起始原料），经过两轮ISISS筛选与优化，快速获得高活性候选分子A2B101（Ki = 27 nM），体内研究表明其口服抗贫血药效与上市药物罗沙司他相当。 ISISS技术对其他靶向抑制剂的研发具有广泛适用性，可减少新药研发早期先导物发现与优化过程的研发投入，大幅度降低时间成本，助力靶向小分子创新药物研发。
图2 ISISS策略在靶向细胞氧感受器新药发现中的应用
该研究工作得到江苏省杰出青年基金、国家自然科学基金面上项目、中国药科大学兴药学者计划等资助以及江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室的支持。