人类不恰当的攻击行为（如暴力犯罪）损害社会和谐、破坏家庭、对他人造成伤害。然而，攻击行为的遗传基础在很大程度上仍然不清楚。人的行为范式是由脑内的神经活动决定的。在脑内，突触是神经元之间进行信号交换的结构基础。神经信号在神经元之间的交换依赖于突触中的神经递质，比如谷氨酸。突触前神经元释放的谷氨酸结合并激活突触后膜的AMPA型谷氨酸受体，介导离子的流动，改变突触后神经元的电活动，从而将神经信号从一个神经元（突触前）传递给下一个神经元（突触后）。因而AMPA受体在人类行为、认知、情感等各种神经活动中起关键作用。
在过去的研究中，研究人员发现将AMPA受体亚基GluA3的编码基因从小鼠基因组敲除，雄性小鼠会表现出强烈的攻击行为（图1）。由于这个发现，位于X染色体上编码GluA3的基因GRIA3被认为是人类攻击行为的易感基因。然而迄今为止没有直接证据表明GRIA3基因和人类的攻击行为相关。
石云团队研究人员在三个欧洲家庭发现了四位具有突发攻击行为的男性患者。他们的基因组分别携带GRIA3基因的罕见变体，造成GluA3亚基上G630R或E787G的突变。功能检测表明这两个突变都造成AMPA受体GluA3功能的散失，也就是说，谷氨酸结合到突变的GluA3上，不能介导有效的神经信号传递。因此，人类GluA3的功能损坏也会导致攻击行为，这和基因敲除小鼠的行为范式一致。
研究人员继续提问：除了基因突变的病人，在普通人群中是否存在影响GluA3的表达水平的遗传因素，从而导致攻击行为呢？研究人员检查了GRIA3基因范围内的单核苷酸多态性位点（SNP）。在192个高频SNP中，rs3216834引起了研究人员的注意。rs3216834位点为连续的鸟苷酸重复序列，在人群中大多数人（约78%）带有9个鸟苷酸（9G），少数人带有7G、8G、10G和11G。从序列上看，rs3216834和周围的序列容易形成鸟苷酸四联体的单链DNA结构，从而阻滞了mRNA的转录。实验验证了这个猜想，并且10G和11G严重抑制GluA3的表达。研究人员继续寻找rs3216834和攻击行为的证据。前文说到，攻击行为和暴力犯罪相关。研究者进而在294位男性暴力犯罪服刑人员中发现9人携带rs3216834-10G，另有1人携带11G，占总体的3.4%。而在没有犯罪记录的937位社区男性中，仅有2人携带10G（0.2%），并且没有发现11G的携带者。因而rs3216834-10G，11G的携带者在暴力犯罪服刑人员中远高于正常对照人群，是一个攻击行为的风险因素（图1）。
研究人员进一步利用GluA3敲除小鼠探究了GluA3功能缺失导致攻击性行为的神经环路机理，他们发现敲除鼠的内侧前额叶皮层的神经活动减低，在前额叶皮层将GluA3补偿回去，可以显著缓解敲除小鼠的攻击性行为，说明前额叶皮层异常的神经活动是攻击性行为的关键神经环路机制，从而揭示了人类攻击行为新的遗传机制。
（头图）
图1. GluA3敲除的小鼠展现强烈的攻击行为。在人类，GluA3的突变失去功能，或者SNP导致GluA3表达下降，促进攻击行为。
2022年6月13日，南京大学医学院石云团队在Nature 子刊，精神病学领域旗舰学术期刊《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）在线发表了题为《Dysfunction of AMPA receptor GluA3 is associated with aggressive behavior in human》的研究论文，揭示了人类攻击行为新的遗传机制。南京大学医学院博士生彭世笑、裴静文、意大利Maggiore公立医院的Berardo Rinaldi和南京鼓楼医院博士后陈江为本文的共同第一作者（彭世笑博士毕业后为郑州大学一附院助理研究员）。南京大学石云教授、郑州大学附属第一医院杨建军教授和南京医科大学附属脑科医院柳娜副教授为该文的通讯作者。另有10多位国内外研究人员参与本工作。该研究工作受到国家自然科学基金，科技部重大专项项目和江苏省自然基金等基金的支持。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41380-022-01659-8