全球约10%的人患有慢性便秘。慢性便秘多为功能性便秘，其中约三分之一的患者对现有治疗方法效果差，且反复发作，表现为顽固性便秘，常见并发症有其它肠道疾病、肠癌、心脑血管病、精神疾病等。大肠手术切除是治疗严重的顽固性功能性便秘（IFC）唯一方法。IFC的发病机制一直不清楚，如何预防和治疗IFC是世界性难题。
南京大学医学院朱敏生教授和陈鑫副研究员提出猜想，认为顽固性便秘可能是某种细菌感染并定植大肠粘膜导致的。为证实该猜测，团队与南京大学医学院金陵医院姜军、李宁、汪芳裕主任医师团队合作，对患者肠粘膜菌进行了规模化功能筛选。通过近十年的努力，终于成功分离出顽固性便秘的致病菌，并命名为Shigella sp PIB。该菌是志贺氏菌的新亚型，含鞭毛和丰富菌毛，可长期定殖于大肠粘膜；还能分泌一种长链不饱和脂肪酸，直接抑制肠道节律性收缩、降低肠动力；小鼠口腔摄入PIB细菌可引起小鼠顽固性便秘，其便秘表型与人类慢性便秘高度相似。PIB菌完全符合IFC致病菌的特征，其致病机制如图1所示。
图1.PIB菌经口腔进入机体，定植于结肠粘膜，产生二十二碳五烯酸（DPA）抑制结肠蠕动，最终导致顽固性功能性便秘。
人体肠道内有1200多种细菌，数量有几十万亿个，如何从巨量的细菌中将PIB菌检测出来？是研究者面临的一个难题，也是能否转化为临床应用的关键。研究人员通过全基因组测序、特征序列和突变序列筛选，从数百种候选序列中成功建立了高特异、高敏感的PIB菌核酸PCR检测方法（可检测低至单个PIB菌）。研究人员进一步建立了高效的粪长链不饱和脂肪酸DPA的检测方法，作为PCR检测方法的重要补充。利用以上检测方法，检测了68例临床确诊的顽固性便秘患者，发现75%患者为PIB阳性或DPA阳性，而180例正常人或非顽固性便秘患者均为检测阴性。这一结果说明：如果PIB或DPA检测呈阳性，表明是顽固性便秘患者，必须进行医学治疗。利用上述高灵敏检测方法，在可疑患者甚至人群中筛查顽固性便秘患者，具有重要的临床诊疗意义。
现有数据表明，PIB对大部分抗生素都不敏感，因此缺乏抗生素治疗手段。团队成员独辟蹊径成功从环境样本中筛选获得三种PIB特异性噬菌体。该噬菌体不但在体外可以高效、特异性地杀灭PIB菌，在体内亦可杀灭该菌并完全治愈小鼠顽固性便秘（图2）。因此噬菌体药物可能是治疗该类顽固性便秘的特效药物。
图2. PIB特异性噬菌体完全清除PIB细菌。
该研究结果于2022年5月26日在线发表在国际医学权威杂志《临床研究杂志》（the Journal of Clinical Investigation）上。论文第一作者为陈鑫副研究员、邱田恬和王烨博士研究生。论文的通讯作者为南京大学医学院朱敏生教授、张雪娜副研究员及金陵医院的姜军主任医师，其他合作单位还有陕西安宁云生公司（陈远鑫先生）、南京师范大学（陈华群教授）、云南大学（张建教授）。
原文链接：https://www.jci.org/articles/view/150097