近日，我校动物科技学院呙于明教授团队在Journal of Crohn’s and Colitis发表题为“Role of nutrient-sensing receptor GPRC6A in regulating colonic group 3 innate lymphoid cells andinflamed mucosal healing”的研究成果（https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjac020），揭示了日粮精氨酸通过激活G蛋白耦联受体（G protein-coupled receptor，GPRC）信号调控肠道3型天然淋巴细胞（group 3 innate lymphoid cell，ILC3）实现降低肠道炎症的新机制。
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肠道不仅能消化、吸收营养物，而且对肠道内细菌及其毒素具有重要的屏障作用。肠道炎症破坏肠黏膜屏障功能，严重威胁人类和动物的健康，通过营养方案促进炎性肠黏膜愈合是有效控制肠炎、实现肠道健康的有效手段。该团队前期研究发现，日粮中添加精氨酸有利于缓解肉鸡坏死性肠炎导致的肠道屏障功能损伤，精氨酸主要通过改善肠道干细胞微环境调控肠黏膜屏障功能、是肠道干细胞生长发育所必需的一种氨基酸（Hou et al., Communications Biology, 2020）。而精氨酸调控肠道干细胞及其微环境的具体通路和机制依然有待进一步探索。
本研究利用肠道organoids 3D培养技术，发现精氨酸具有减缓炎性刺激引起的肠道类器官损伤，主要通过维持肠道干细胞增殖和潘氏细胞数量。动物体内模型也证实了精氨酸的作用，进一步阐明了精氨酸对于肠道干细胞增殖和保护肠黏膜免受炎症损伤具有不可缺少的作用。通过构建体外高通量筛选模型发现，精氨酸能够通过GPRC6A受体激活mTORC1信号通路，促进ILC3产生IL-22。
精氨酸通过IL-22促进肠道干细胞修复
GPRC6A是一种广泛表达的G蛋白耦联受体，是重要的营养感受器，可被包括碱性氨基酸和钙离子在内的多种配体激活。然而，尚不清楚GPRC6A能否调节ILC3s的功能以及肠道稳态。因此将不同免疫器官的ILC3s分选出来，检测了其GPRC6A的表达水平，发现结肠固有层来源的ILC3s能够高表达GPRC6A蛋白。利用基因敲除技术以及ILC3体外培养模型，发现GPRC6A缺失能够抑制结肠 RORγt+ILC3的增殖，并降低了IL-22+RORγt+ILC3的丰度以及IL-22的表达水平。进一步研究表明ILC3的GPRC6A缺失能够导致肠道上皮屏障功能受损，降低黏液相关蛋白及抗菌肽的表达，增加小鼠对结肠损伤及细菌感染的易感性；同时体内补充精氨酸能够通过GPRC6A受体活化ILC3s，增加其丰度以及IL-22的表达量，通过激活STAT3信号通路诱导肠上皮再生，促进炎性肠黏膜的愈合。本研究发现肠道黏膜ILC3s上表达的可感知营养素的GPRC6A受体在调节肠道免疫中发挥了重要作用，或有成为炎症性肠炎调控的新靶点。揭示了精氨酸调控肠道干细胞损伤修复的机制，丰富了精氨酸营养理论。
精氨酸激活ILC3的G蛋白耦联受体实现降低肠道炎症的分子机制
我校动物科技学院呙于明教授团队的张炳坤副研究员为论文通讯作者，动物科技学院2019级博士生侯起航为论文第一作者。该工作获得了国家重点研发计划“政府间国际科技创新合作”重点专项和中国农业大学2115人才培育发展支持计划的资助。